4. Diabetes mellitus Typ 2

Ziele der Diabetestherapie sind vor allem Symptomfreiheit, der Erhalt oder die Wiederherstellung der Lebensqualität und Vermeidung bzw. Verringerung von Sekundär- bzw. Langzeitkomplikationen. Diese werden nach den Daten der vorliegenden Studien immer noch in erster Linie durch eine möglichst optimale Blutzuckereinstellung erreicht. Es ist festzustellen, dass eine immer striktere Zielvorgabe des HbA1c (zum Teil < 6,5%) gefordert wird. Es konnte in der ADVANCE-Studie jedoch keine Veränderung der kardiovaskulären Endpunkte und der Mortalität für diesen angestrebten HbA1c-Wert festgestellt werden. Die 2023 aktualisierte deutsche Nationale Versorgungsleitlinie zur Therapie des Typ-2-Diabetes trägt dem mit einem individualisierten HbA1c-Zielkorridor von 6,5–8,5% Rechnung.
 

4.1 Empagliflozin (Jardiance®)

4.1.1    Indikation

Empagliflozin ist seit Mai 2014 zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung, als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes.


4.1.2    Evidenz

Der SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin senkt das HbA1c gegenüber Placebo im Mittel um 0,44% bis 0,74% unter täglich 10 mg und um 0,52% bis 0,85% unter täglich 25 mg und damit ähnlich wie Dapagliflozin. Wie bei diesem nimmt der Effekt im Alter und mit zunehmender Niereninsuffizienz ab.
Eine erste Langzeitstudie zur kardiovaskulären Sicherheit eines neuen Antidiabetikums wurde 2015 mit der EMPA-REG-OUTCOME-Studie publiziert. 

Insgesamt wurden 7020 Patienten behandelt (mediane Beobachtungszeit: 3,1 Jahre). Empagliflozin (täglich 10 mg oder 25 mg, primäre gepoolte Auswertung) ist einer Therapie mit Placebo beim primären Endpunkt (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) als Zusatztherapie zur bestehenden Medikation knapp überlegen: Der primäre Endpunkt trat bei 490 von 4687 Patienten (10,5%) in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe und bei 282 von 2333 Patienten (12,1%) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Empagliflozin-Gruppe: 0,86; 95,02% Konfidenzintervall: 0,74 bis 0,99; P=0,04 für Überlegenheit). Der Effekt ist fast ausschließlich auf einen günstigen Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität zurückzuführen (3,7 % vs. 5,9 %). Auch die Gesamtmortalität wurde durch Empagliflozin gesenkt (5,7 % vs. 8,3 %), ebenso wie die Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (2,7 % vs. 4,1 %). 
Im Gegensatz dazu hatte der SGLT-2-Hemmer keine oder möglicherweise negative Auswirkungen auf die nicht-tödlichen atherosklerotischen Komponenten des primären Endpunkts (Myokardinfarkt, Schlaganfall). Stille Myokardinfarkte, die unter Empagliflozin zahlenmäßig häufiger auftreten, sind in die Analyse nicht mit einbezogen.

Beim wichtigsten sekundären Endpunkt (Kompositum aus dem primären Endpunkt und einem Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris) lag kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (P=0,08 für Überlegenheit) vor. Aufgrund des Designs und der Durchführung der Studie bleiben Zweifel an der Aussagekraft der Ergebnisse der EMPA-REG-OUTCOME-Studie.


4.1.3    Sicherheitsprofil

Im Rahmen der EMPA-REG-OUTCOME-Studie wurde eine erhöhte Rate an Genitalinfektionen bei Patienten, die Empagliflozin erhielten, beobachtet, aber kein Anstieg bei anderen unerwünschten Ereignissen.


4.1.4    Frühe Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V 

Der Gemeinsame Bundesauschuss hat in seiner Frühen Nutzenbewertung von Empagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II ohne eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung gemäß der EMPA-REG-OUTCOME-Studie keinen Zusatznutzen gegenüber der Zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt. 
Entgegen der Bewertung des IQWiG hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) auf der Basis von EMPA-REG-OUTCOME einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen zuerkannt, wenn Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifesten kardiovaskulären Erkrankungen als Zusatz zu Metformin und/oder anderen Antidiabetika verordnet wird. 
[https://www.g-ba.de/downloads/39-261-2694/2016-09-01_AM-RL-XII_Empagliflozin_D-214_BAnz.pdf]


4.1.5    Bundesweite Praxisbesonderheit

Die Verordnungen von Empagliflozin (Jardiance®) sind seit dem 01.01.2017 nach § 130b Abs. 2 SGB V von der Prüfungsstelle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle laut G-BA-Beschluss vom 01.09.2016 ab dem ersten Behandlungsfall als Praxisbesonderheiten anzuerkennen.
Zusammengefasst umfasst dies mindestens eine der folgenden Bedingungen: 

  • bestätigter Myokardinfarkt oder 
  • klinisch relevante koronare Eingefäßerkrankung mit ≥ 50 % Stenose oder 
  • koronare Mehrgefäßerkrankung oder
  • instabile Angina Pectoris mit angiografischem Nachweis einer koronaren Herzerkrankung oder
  • ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall oder
  • periphere arterielle Verschlusserkrankung mit klinischer relevanter Durchblutungsstörung.

[https://www.gkv-spitzenverband.de/media/dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/14034pb20170301.pdf]
 

4.2 Dapagliflozin (Forxiga®)

4.2.1    Indikation

Dapagliflozin ist seit 2012 zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen.


4.2.2    Evidenz

Dapagliflozin senkt in den Hauptzulassungsstudien bei Typ-2-Diabetes den HbA1c-Wert gegenüber Placebo mäßig um 0,5% bis 0,7%.
Mit der 2018 publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DECLARE-TIMI 58 Phase 3b Studie mit Dapagliflozin ist nach EMPA-REG-OUTCOME mit Empagliflozin und CANVAS mit Canagliflozin die dritte und bislang größte Sicherheitsstudie zu einem SGLT-2-Hemmer veröffentlicht worden. 

Herzinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskulär bedingte Todesfälle (Primäre Sicherheitsendpunkte) nehmen hier gegenüber Placebo weder zu noch signifikant ab. Die Gesamtsterblichkeit wird nicht gemindert. Wie in den anderen Sicherheitsstudien mit SGLT-2-Hemmern sinkt die Rate der Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz auch unter Dapagliflozin, hier aber in einem erst nachträglich eingeführten Endpunkt. Der Effekt ist dabei vergleichsweise gering, ein Klasseneffekt jedoch wahrscheinlich.


4.2.3    Sicherheitsprofil

Ein Nierenereignis trat in der DECLARE-TIMI 58 Phase 3b Studie bei 4,3 % in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 5,6 % in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio, 0,76; 95 % CI, 0,67 bis 0,87), und der Tod aus jeglicher Ursache trat bei 6,2 % bzw. 6,6 % auf (Hazard Ratio, 0,93; 95 % CI, 0,82 bis 1,04). Eine diabetische Ketoazidose trat unter Dapagliflozin häufiger auf als unter Placebo (0,3 % vs. 0,1 %, P=0,02), ebenso Genitalinfektionen, die zu einem Behandlungsabbruch führten oder als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse galten (0,9 % vs. 0,1 %, P<0,001).


4.2.4    Frühe Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V

In der frühen Nutzenbewertung sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) 2013 keinen Zusatznutzen für den SGLT-2-Hemmer in der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes gegenüber den bisherigen Standards. Auch 2018 versagt der G-BA die Anerkennung eines Zusatznutzens [https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4088/2919-12-19_AM-RL-XII_Dapagliflozin_D-461_BAnz.pdf]. 
Zeitweise stellte AstraZeneca Ende 2013 wegen gescheiterter Preisverhandlungen den Vertrieb von Dapagliflozin in Deutschland sogar ein. Seit Mai 2014 ist es mit erheblichem Preisnachlass wieder im Handel, nachdem es eine Einigung mit dem GKV Spitzenverband zum Erstattungsbetrag gegeben hatte. 
Es konnte lediglich ein geringer Zusatznutzen für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko festgestellt werden, die Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika erhielten.
In allen anderen Subgruppen ist ein Zusatznutzen nicht belegt.


4.2.5    Bundesweite Praxisbesonderheit

Für die Verordnungen von Forxiga® (Wirkstoff: Dapagliflozin) im Anwendungsgebiet des Diabetes mellitus Typ 2 wurde keine bundesweite Praxisbesonderheit vereinbart.
 

4.3 Ertugliflozin (Steglatro®)

4.3.1    Indikation

Ertugliflozin wurde als vierter Vertreter dieser Wirkstoffgruppe 2018 zugelassen. Das Fertigarzneimittel Steglatro® (Monopräparat) mit dem Wirkstoff Ertugliflozin ist seit 2021 neben der Fixkombination mit Sitagliptin (Steglujan®) zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen nicht geeignet ist, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes zugelassen.


4.3.2    Evidenz

Ertugliflozin, der vierte SGLT-2-Hemmer, senkt wie die anderen SGLT-2-Hemmer das HbA1c (im Placebovergleich in Dosierungen von täglich 5 mg oder 15 mg nach Berechnungen der FDA um 0,5% bis 0,7%, kein Effekt bei mäßiger Niereninsuffizienz) sowie Körpergewicht und Blutdruck geringfügig. 
In der VERTIS CV-Studie hat sich Ertugliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabes und etablierten atherosklerotischen Erkrankungen als sicher erwiesen. Anders als für Empagliflozin und Dapagliflozin konnte aber kein Effekt auf kardiovaskuläre oder renale Ereignisse gezeigt werden.

Die kardialen Ergebnisse von VERTIS CV zeigen keine Risikoreduktion für den primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte, nämlich die Überlegenheit von Ertugliflozin in Bezug auf die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod oder bis zum Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, den alleinigen kardiovaskulären Tod oder ein erstes Ereignis wie Nierentod, Dialyse/Nierentransplantation oder Verdoppelung des Serumkreatinins im Vergleich zum Ausgangswert, wurden ebenfalls verfehlt. Ertugliflozin erwies sich jedoch als überlegen im Hinblick auf eine 30-prozentige Risikoreduktion in Bezug auf den vordefinierten Endpunkt der Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (HR: 0,70; 95% CI: 0,54-0,90).


4.3.3    Sicherheitsprofil

In der VERTIS CV-Studie kam es bei 54 Patienten (2,0 %) unter 5mg von Ertugliflozin und bei 57 Patienten (2,1 %) unter 15mg Ertugliflozin zu Amputationen, verglichen mit 45 Patienten (1,6 %), die Placebo erhielten. 


4.3.4    Frühe Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V

Der G-BA kommt in seinem Beschluss vom 19. Mai 2022 zur frühen Nutzenbewertung von Steglatro® (Ertugliflozin) im Verhältnis zur jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie je nach Subgruppe zu dem Ergebnis, dass für keine der untersuchten Subgruppen ein Zusatznutzen belegt ist.
[https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5429/2022-05-19_AM-RL-XII_Ertugliflozin_D-756_BAnz.pdf]


4.3.5    Bundesweite Praxisbesonderheit

Für den Wirkstoff Ertugliflozin im Anwendungsgebiet des Diabetes mellitus Typ 2 wurde keine bundesweite Praxisbesonderheit vereinbart. 
 

4.4 Wichtig: Hinweise zur wirtschaftlichen Verordnung

Nach wie vor ist eine Lebensstiländerung mit Ernährungsanpassungen, körperlicher Aktivität und soweit möglich einer Gewichtsreduktion die Grundlage der Diabetestherapie. Diese nichtmedikamentösen Maßnahmen gelten als Basistherapie zu jeder Therapiestufe und werden auch bei geriatrischen Patienten empfohlen. Bei der Ersteinstellung übergewichtiger Menschen mit Typ-2-Diabetes bzw. Prädiabetes ist eine relevante Absenkung des HbA1c-Wertes häufig allein durch eine Veränderung der Ernährung und einer Steigerung der körperlichen Aktivität möglich. Erst wenn diese Maßnahmen den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, ist eine Arzneitherapie des Typ-2-Diabetes erforderlich.
Der Zielbereich für eine medikamentöse Senkung des HbA1c wird von den Fachgesellschaften unterschiedlich gesehen. Die DEGAM empfiehlt eine medikamentöse Senkung der Blutglukose bei Patientinnen und Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen erst ab einem HbA1c >7,5 % [DEGAM Anwenderversion Typ-2-Diabetes]. Der HbA1c-Wert hat im höheren Lebensalter einen geringeren Stellenwert bei Therapieentscheidungen. Die Einstellung des HbA1c sollte sich an der jeweiligen Patientengruppe orientieren und in einem Zielkorridor von HbA1c 6,5% bis <8,5% liegen.
Zwar wird in der aktuellen NVL Leitlinie von einer Stufen- oder Eskalationstherapie des Diabetes mellitus Typ 2 Abstand genommen, jedoch ist im Hinblick auf eine wirtschaftliche Verordnungsweise der initiale Einsatz eines SGLT-2-Hemmers nicht generell gerechtfertigt. 
Bei fehlenden Kontraindikationen und Ausschöpfung aller nichtmedikamentösen Maßnahmen wird in den Leitlinienempfehlungen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) einheitlich Metformin als Medikament der ersten Wahl angesehen. Aufgrund der belegten Wirksamkeit hinsichtlich Stoffwechseleinstellung und makrovaskulärer Risikoreduktion sowie des geringen Einflusses auf Gewicht und Hypoglykämierate ist es als First-line Antidiabetikum für die initiale Monotherapie des Typ-2-Diabetes zu bewerten. Metformin ist bereits seit langem generisch verfügbar und rabattiert. 
Für die Monotherapie bei dennoch bestehender Metformin-Unverträglichkeit bzw. -kontraindikation sowie für die Kombinationstherapie bieten sich einige Alternativen an. Wenn Metformin allein nicht ausreicht, um das individuell festgelegte HbA1c-Ziel zu erreichen, sollte bei fehlenden kardiovaskulären Vorerkrankungen eine Kombination mit Sulfonylharnstoffen angeboten werden (DEGAM-Votum).
Wird der individuelle HbA1c-Zielwert innerhalb von 3–6 Monaten nicht erreicht oder bei einem erhöhten Risiko für diabetesassoziierte und/oder renale Ereignisse oder einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung, können zusätzlich zu Metformin ein SGLT-2-Inhibitor oder GLP-1 Analogon in Erwägung gezogen werden. 
Für viele Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach der bisherigen Datenlage keinen Vorteil von SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Agonisten haben, stellen nach wie vor Sulfonylharnstoffe eine Evidenz-gestützte Alternative dar.

Empagliflozin als bundesweite Praxisbesonderheit ist im Rahmen der statistischen Prüfung bei entsprechendem Einsatz (Indikationen s. 4.1.5) ab dem ersten Behandlungsfall als Praxisbesonderheit anzuerkennen. 
Beachten Sie, den vorrangigen Einsatz von verfügbaren Generika sowie bestehende Rabattverträge. 
Für die fixen Kombinationen aus Dapagliflozin mit Metformin (Xigduo®) sowie Empagliflozin mit Linagliptin (Glyxambi®) liegen keine bundesweiten Praxisbesonderheiten vor. Ein geringer Zusatznutzen für Xigduo® konnte lediglich bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten, festgestellt werden. Für die Fixkombination Empagliflozin mit Linagliptin (Glyxambi®) konnte vom G-BA hingegen kein Zusatznutzen festgestellt werden.