3. Zugelassene (Arzneimittel-)Therapieoptionen

Eine Kausalbehandlung von Demenzerkrankungen steht außer für die vaskuläre Demenz bisher nicht zur Verfügung. Die Behandlung sollte daher darauf abzielen, alltagsrelevante Fähigkeiten der Betroffenen möglichst lange zu erhalten und die Versorgungssituation (medizinisch, pflegerisch und sozial) für Patienten und Pflegende zu verbessern.

Zur Behandlung der primären Demenzsymptome stehen medikamentöse und nicht-medikamentöse Maßnahmen zur Verfügung. Die Behandlung sollte ein multimodales Versorgungskonzept bestehend aus medikamentösen Maßnahmen, nicht-medikamentösen Maßnahmen und Vermittlung sozialer Hilfen, psychosoziale Maßnahmen unter Einbindung und Beratung der betreuenden Familienangehörigen darstellen 
 

3.1 Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Der differentialtherapeutische Einsatz nicht-medikamentöser Maßnahmen ist trotz der geringen Evidenz der wenigen vorliegenden Studien Voraussetzung für die Einleitung einer medikamentösen Therapie.  
Bei der Behandlung dementieller Syndrome sind im Rahmen der GKV laut dem zweiten Teil der Heilmittelrichtlinie ergotherapeutische Verfahren wie Hirnleistungstraining / neuropsychologisch orientierte Behandlungsmaßnahmen, sowie - bei Vorliegen einer psychiatrischen Eingangsdiagnostik - auch psychisch-funktionelle Behandlungsmaßnahmen erstattungsfähig.
Die Wirksamkeit der Verhaltenstherapie bei Demenzkranken im Frühstadium der Erkrankung ist insbesondere bei Vorliegen depressiver Symptome mittlerweile belegt.
Studien deuten darauf hin, dass eine multimodale ambulante ergotherapeutische Intervention (d.h. Üben von Tätigkeiten, Beratung von Angehörigen, Anpassung des physischen und sozialen Umfelds) positive Auswirkungen auf die Erkrankten und deren Angehörige zeigt: die Handlungsfähigkeit der Erkrankten wird verbessert, die Fertigkeiten der betreuenden Angehörigen im Umgang mit dem Betroffenen verbessern sich, und die Belastung der Angehörigen sowie herausforderndes Verhalten des Betroffenen nahmen in verschiedenen Studien im Vergleich zur Kontrollgruppen signifikant ab.
Intensivierte körperliche Bewegung hat nachgewiesene positive Auswirkungen auf die kognitive Leistung von Menschen mit leichter kognitiver Störung und dementiellen Erkrankungen.
Für Gedächtnistraining, Musiktherapie, Erinnerungstherapie, Validationstherapie, Aromatherapie, basale Stimulation, Snoezelen, Realitätsorientierungstraining und für Nahrungsergänzungsmittel finden sich in klinischen Studien keine belastbaren Belege. Diese Therapieformen sind nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig.
 

3.2 Zu Lasten der GKV verordnungsfähige Arzneimittel

Die zur Verfügung stehenden Wirkstoffoptionen unterscheiden sich in ihrem zugelassenen Indikationsgebiet. Langfristig krankheitsmodifizierende Effekte sind für keine der Behandlungen nachgewiesen. Aufgrund der nur moderaten Effekte ist auf individueller Ebene gemeinsam mit den Betroffenen und den Betreuenden die Nutzen-Schaden-Bilanz einer Behandlung sorgfältig abzuwägen.
Direkte Vergleichsstudien geben keinen Hinweis auf einen klinisch relevanten Therapievorteil einer der medikamentösen Behandlungsoptionen. Daher müssen bei der Auswahl des einzuleitenden Therapieverfahrens, neben der Zulassung des Arzneimittels, auch die unterschiedlich hohen Therapiekosten zwingend berücksichtigt werden. 
Im Fall eines Arzneimitteleinsatzes sind Art, Dauer und Ergebnis einer Antidementivatherapie zu dokumentieren. Dies gilt insbesondere aufgrund der Verordnungseinschränkung für Antidementiva nach der Arzneimittel-Richtlinie des gemeinsamen Bundesausschusses. 
Zu beachten ist, dass die S3-Leitlinie Demenz für die medikamentöse Therapie häufig Wirkstoffe empfiehlt, die keine Zulassung für die entsprechende Demenzerkrankung besitzen (Off-label). Auf die Möglichkeit der Krankenkassen, Off-Label-Behandlungen über Einzelfallanträge überprüfen zu lassen, wird an dieser Stelle ausdrücklich hingewiesen. Eine grundsätzliche Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen für Off-label Verordnungen besteht nicht.

3.2.1    Acetylcholinesterasehemmstoffe (AChE-Inhibitoren)

Bei leichten bis mittelschweren Formen der Alzheimer Demenz sind die AChE-Inhibitoren zugelassene Therapieoptionen. Eine Zulassung für die schwere Alzheimer Demenz besteht hingegen nicht. Für die Verbesserung der alltagspraktischen Fähigkeiten unter der Therapie mit Acetylcholinesterasehemmstoffe (Galantamin, Donepezil, Rivastigmin) ist der Nutzen nur marginal. Es finden sich lediglich Hinweise dafür, dass die Alltagsfähigkeiten durch die Substanzen positiv beeinflusst werden, die Effektstärke ist allerdings gering. 
Die Auswahl eines Acetylcholinesterase-Hemmers sollte sich primär am Neben- und Wechselwirkungsprofil orientieren, da keine Hinweise für klinisch relevante Unterschiede in der Wirksamkeit der verfügbaren Substanzen vorliegen.
Insbesondere sind für die AChE-Inhibitoren aufgrund der Kürze der vorliegenden, randomisiert kontrollierten Untersuchungen keine belastbaren Aussagen zu Langzeitverträglichkeit und seltenen unerwünschten Ereignissen möglich. In einer großen Registerstudie zeigte sich eine signifikante Risikoerhöhung für Synkopen und Bradykardien bei Demenzkranken, die mit AChE-Inhibitoren behandelt wurden.
Als unerwünschte Wirkungen treten vor allem Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Schwindel und Durchfall in Erscheinung. Diese Nebenwirkungen sind oft vorübergehend und ggf. durch eine langsamere Aufdosierung oder Einnahme der Medikation zum Essen zu vermeiden.
Mit häufigen cholinergen Störwirkungen ist beispielsweise unter Donepezil zu rechnen, aber auch mit Harninkontinenz, die als Ausdruck oder Verschlechterung der Demenz fehlinterpretiert werden kann. Hypersexualität und QT-Verlängerung sind beschrieben. QT-Verlängerung und Torsade de Pointes wurden jedoch bis Ende 2021 nicht in den Fachinformationen erwähnt. Hier wurde erst im Dezember 2021 nachgebessert und darüber in einem Rote-Hand-Brief informiert (https://www.akdae.de/fileadmin/user_upload/akdae/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2021/20211213.pdf) 
Der Wirkstoff Rivastigmin ist neben der oralen Darreichungsform (Hartkapseln) als transdermale Applikationsform verfügbar. Rivastigmin Hartkapseln sind indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz, sowie zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom. Die transdermale Darreichungsform besitzt hingegen keine Zulassung beim idio-pathischem Parkinson-Syndrom.
Es liegen keine ausreichenden Belege dafür vor, dass die Pflasterzubereitung wenigstens so gut wirkt wie die oralen Mittel oder gar einen Zusatznutzen besitzt. Auch eine bessere Verträglichkeit gegenüber den oralen Mitteln ist nicht nachgewiesen. Es treten zwar weniger gastrointestinale Beschwerden auf, die Pflasterzubereitung verursacht aber häufiger Hautirritationen. Die Verordnung von transdermalen Rivastigmin ist aus den genannten Gründen eine Alternative für Patienten mit Schluckstörungen oder Patienten, bei denen unter einer oralen Therapie unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind, gerechtfertigt.

3.2.2    Memantin

Memantin besitzt eine Zulassung zur Behandlung einer mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz. Eine Zulassung für leichte Demenz besteht nicht.
Es liegen keine validen Studien vor, die Memantin gegenüber anderen medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapieoptionen bei der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz untersuchen.
In einer Metaanalyse zu Memantin bei leichter Alzheimer-Demenz mit 600 Patient: innen aus 4 Studien zeigte sich kein signifikanter Effekt für Kognition (0.21 ADAS-Cog Punkte (95 % KI – 0.95 bis 1.38) oder Aktivitäten des täglichen Lebens (–0.07 ADL 23 Punkte (95 % KI –1.80 bis 1.66) im Vergleich zu Placebo.
In einer Metaanalyse über 3.700 Menschen mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz über 14 Studien zeigten sich auf Kognition und auf Alltagsfähigkeiten kleine Effekte (Kognition: 3.11 Severe Impairment Battery (SIB)-Punkte (95 % KI 2.42–3.92); Alltagsfunktionen: 1.09 ADL19-Punkte (95 % CI 0.62–1.64). 
Die S3-Leitlinie bewertet die Wirksamkeit von Memantin bei der moderaten bis schwerer Demenz als gering, aber nachweisbar.
Das IQWiG kommt in seinem Abschlussbericht zu keinem Beleg für einen Nutzen einer Memantin-Therapie bei der Alzheimer-Demenz. Es konnte lediglich aus nachgereichten Analysen ein geringer Beleg für einen Nutzen hinsichtlich der Vermeidung einer relevanten Verschlechterung im Bereich der kognitiven Leistungsfähigkeit und im Bereich der alltagspraktischen Fähigkeiten festgestellt werden. Aufgrund der geringen Ausprägung dieser Effekte ist deren Relevanz jedoch fraglich, sodass sich ein Nutzen der Memantin-Behandlung daraus nicht ableiten ließ.
Eine Kombinationstherapie aus Memantin und AChE-Inhibitoren hat keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der alleinigen Gabe eines AChE-Inhibitors und wird in der S3-LL auch nicht empfohlen.
Die Daten zu unerwünschten Ereignissen einer Memantin-Therapie aus randomisierten Studien ergaben keinen Beleg für ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Schadenpotenzial. Da Langzeitstudien zu Memantin fehlen, beziehen sich die Aussagen zum Nebenwirkungsprofil auf einen Behandlungszeitraum von bis zu 6 Monaten. Aufgrund der geringen Teilnehmerzahlen ist zudem keine Aussage zu seltenen unerwünschten Wirkungen oder zur Verträglichkeit bei Polymedikation möglich.
Memantin kann als Reservewirkstoff bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von Cholinesterasehemmern sowie zur Behandlung der schweren Alzheimer-Demenz eingesetzt werden.

3.2.3    Standardisierte Ginkgo-biloba-Extrakte

Ginkgo-biloba-Extrakt ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen. Zur primären Zielgruppe gehören Patienten mit dementiellem Syndrom bei primär degenerativer Demenz, vaskulärer Demenz und Mischformen aus beiden.
Für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ kommt das IQWiG unter Einschluss von sechs RCTs zu dem Ergebnis, dass ein Beleg für einen Nutzen von Ginkgo biloba bei Verwendung einer hohen Dosis von 240 mg täglich besteht.
Für die Therapieziele „kognitive Fähigkeiten“ und „allgemeine psychopathologische Symptome“ gibt es bei einer Dosis von 240 mg täglich einen Hinweis auf einen Nutzen. Anlage I der AM-RL führt aufgrund der Nutzenbewertung des IQWIG Ginkgo-biloba-Extrakte auf. Die Nutzenbewertung von Ginkgo biloba basiert allerdings auf sehr heterogenen Ergebnissen, daher kann zur Größe eines möglichen Effekts keine zusammenfassende Aussage getroffen werden 
Das Nebenwirkungsprofil des Extraktes ist nicht gut einschätzbar: In den Studien traten unter Ginkgo-biloba-Extrakt nicht mehr Nebenwirkungen auf als unter Placebo, dennoch brachen mehr Teilnehmer aus der Verumgruppe die Studienmedikation wegen Nebenwirkungen ab.
Eine möglicherweise relevante Wechselwirkung mit blutverdünnenden Mitteln ist zu beachten. Eine gemeinsame Verabreichung sollte nur unter sorgfältiger Kontrolle geschehen. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt eine eingehende Gerinnungsanamnese insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit ASS (siehe auch Fachinformation von Ginkgo-haltigen Arzneimitteln).
Anmerkung: Als verschreibungsfreie Arzneimittel können Ginkgo-biloba-Extrakte nach der Anlage I der Arzneimittel-Richtlinie des gemeinsamen Bundesausschusses nur ausnahmsweise zur Behandlung der Demenz zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet werden, sofern sie einen Ginkgo-biloba-Blätter-Extrakt als Aceton-Wasser-Auszug, standardisiert auf 240 mg Tagesdosis, enthalten. 

3.2.4    Nicht empfohlene, aber zugelassene Wirkstoffe

Zahlreiche Substanzen sind in der Versorgungspraxis unter dem Begriff der Nootropika in Anwendung. Für Piracetam, Nicergolin, Hydergin, Phosphatidylcholin (Lecithin), Nimodipin liegen aufgrund von Mangel an Studien oder aufgrund von Studien mit mangelnder Qualität und heterogenen Patientengruppen keine ausreichenden Wirknachweise vor.

3.2.4.1    Nicergolin

Nicergolin ist zugelassen als unterstützende Maßnahme bei Hirnleistungsstörungen im Alter (hirnorganisches Psychosyndrom) mit den Leitsymptomen: Einschränkung der Konzentrationsfähigkeit, der Merkfähigkeit, der Gesamtorientierung sowie Schlafstörungen. Bevor die Behandlung mit Nicergolin begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krankheitserscheinungen nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankung beruhen. 
Hierzu zählen Patienten mit dementiellen Syndromen bei primär degenerativer, vaskulärer Demenz und Mischformen. Es liegen nur wenige Studien älteren Datums zur Nutzenbewertung von Nicergolin vor. Die Evidenz für eine Wirksamkeit von Nicergolin bei Alzheimer-Demenz ist unzureichend. Eine Behandlung wird nicht empfohlen. Als halbsynthetisches Mutterkornalkaloidderivat besitzt Nicergolin die hierfür typischen Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem (Blutdruckabfall, kreislaufbedingten Schwindelzuständen).

3.2.4.2    Nimodipin

Oral verabreichtes Nimodipin ist zugelassen zur Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Alter mit deutlichen Beschwerden wie Gedächtnisstörungen, Antriebsstörungen und Konzentrationsstörungen sowie Stimmungslabilität.
Die Evidenz für eine Wirksamkeit von Nimodipin bei Alzheimer-Demenz ist unzureichend. Eine Behandlung wird nicht empfohlen.

3.2.4.3    Piracetam

Piracetam ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von chronischen hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, Denkstörungen, vorzeitige Ermüdbarkeit und Antriebs- und Motivationsmangel, Affektstörungen. Zur primären Zielgruppe gehören Patienten mit dementiellem Syndrom bei primär degenerativer Demenz, Multiinfarktdemenz und Mischformen aus beiden.
Zu Piracetam finden sich nur ältere, methodisch unzureichende Studien, die den heutigen Ansprüchen nicht genügen. Zwar ergeben sich Hinweise auf eine Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks, die Daten lassen aber keine Nutzenaussage zu spezifischeren Zielgrößen zu. Die Evidenz für einen Nutzen von Piracetam bei Alzheimer-Demenz ist unzureichend. Eine Behandlung wird nicht empfohlen .
 

3.3 Sonstige

3.3.1    Off-Label-Use

Es fehlen Belege für eine therapeutische Wirksamkeit von Statinen, Vitamin E, Nichtsteroidalen Antirheumatika, Sexualhormonen, sowie Lecithin. Keiner der vorgenannten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgruppen ist für die Behandlung einer Alzheimer-Demenz zugelassen. Der Einsatz dieser Wirkstoffe würde daher einen Off-Label-Use darstellen. Eine Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen besteht nicht.

3.3.2    Behandlung von Komorbiditäten: Unruhe, Aggression, Agitiertheit, Psychosen

Im Verlauf einer Demenzerkrankung kommt es nicht selten zu psychischen Beeinträchtigungen sowie zu Veränderungen im Verhalten wie Depressivität, Antriebslosigkeit, Unruhe, Aggressivität, wahnhaften Symptomen und Sinnestäuschungen. Ebenso können Schlafstörungen auftreten. Zunächst sollte versucht werden, mögliche Ursachen für die Symptome zu identifizieren. Der routinemäßige wie auch der dauerhafte Einsatz von Antidepressiva oder Neuroleptika zur Behandlung von Unruhe, Aggression, Agitation und Psychosen im Rahmen einer Demenz ist aufgrund unklarer Nutzen-Schaden-Bilanz abzulehnen.

Die Neuroleptika Risperidon und Haloperidol sind zugelassen zur Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von persistierender Aggression und psychotischen Symptomen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz, die auf nicht-pharmakologische Methoden nicht ansprechen und wenn ein Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung besteht. Haloperidol ist zudem indiziert zur Behandlung von persistierender Aggression und psychotischen Symptomen bei Patienten mit vaskulärer Demenz nach Versagen nicht-pharmakologischer Therapien und bei einem Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung. Die Ergebnisse aus systematischen Übersichten zeigen, dass Risperidon die Aggressivität bei Patienten mit Demenz wohl verbessern kann, dass aber das Risiko für schwere zerebrovaskuläre Ereignisse und für extrapyramidal-motorische Störungen erhöht ist. Im behandelten Patientenkollektiv steigt die Mortalität. Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Placebo. In placebokontrollierten Studien mit oralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Placebo. Das Nutzen-Schaden-Verhältnis wird für einen routinemäßigen Einsatz des Mittels negativ beschrieben (siehe auch Fachinformation Risperidon).
Haloperidol und die anderen Neuroleptika erhöhen die Sterblichkeit dementer Patienten mit Verhaltensstörungen oder psychotischen Symptomen und sollten in dieser Indikation restriktiv und nur kurzzeitig bei ansonsten nicht beherrschbarer Gefährdung des Patienten selbst oder seiner Umgebung verordnet werden. In der Palliativversorgung erweist sich Haloperidol (sowie Risperidon) bei Patienten mit überwiegend mildem bis mäßigem Delir bei fortgeschrittener unheilbarer Erkrankung nicht als besser, sondern schlechter auf die Symptomatik wirkend als Placebo. Patienten haben unter Haloperidol ein signifikant höheres Sterberisiko als unter Placebo.
Viele weitere Neuroleptika sind für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen. Die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da auch hier die Mortalität und das Risiko zerebrovaskulärer Komplikationen erhöht sind (siehe hierzu auch Fachinformation Olanzapinhaltiger Fertigarzneimittel). 
Ist eine antipsychotische Behandlung aufgrund einer entsprechenden Komorbidität erforderlich, sollte diese mit zugelassenen Wirkstoffen in möglichst geringer Dosierung und über einen möglichst kurzen Zeitraum erfolgen. Der Behandlungsverlauf muss engmaschig kontrolliert werden. Insbesondere mögliche anticholinerge Partialwirkungen der verfügbaren Antipsychotika sind bei der Präparateauswahl zu beachten. Für Patienten mit Parkinson-Demenz, Lewy-Körper-Demenz und verwandten Erkrankungen sind klassische und viele atypische Neuroleptika kontraindiziert, da sie Parkinson-Symptome verstärken und Somnolenzattacken auslösen können. 
Ein Cochrane Review kommt zu dem Schluss, dass auch eine chronische Neuroleptikagabe bei Personen mit Alzheimer Demenz und leichterer neuropsychiatrischer Symptomatik ausgeschlichen werden kann, ohne dass dies Auswirkungen auf ihr Verhalten hat.
Antidepressiva besitzen keine Zulassung zur Behandlung von Unruhezuständen bei Demenzpatienten. Es handelt sich hierbei um einen Off-Label-Use, welcher nicht der Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung unterliegt. Besteht eine Depression neben der Demenz, so sind Antidepressiva zu Lasten der GKV verordnungsfähig.